德国殷格翰2012年6月28日电 /美通社亚洲/ -- 于近日发表在《循环》上的分析结果显示，在需要接受手术的房颤（AF）患者中，达比加群酯 （Pradaxa®）比华法林明显缩短口服抗凝药物停用时间[1]，从而使得患者能够更快接受手术治疗、并且缩短了患者卒中保护不足的时间。此外，此项研究还发现，在手术48小时之内停用Pradaxa® 相较于相似时间内停用华法林，围手术期出血风险更低[1]。
基于 RE-LY® 研究的最新分析强调了以下结论：与接受华法林治疗的患者人群相比，在接受Pradaxa® 治疗的患者人群中，能够在停药48小时之内接受手术的患者人数显著增多（达比加群酯 150mg 每日给药两次/110mg 每日给药两次治疗组为 46% vs. 华法林治疗组为11%，p < 0.001) [1]。上述结果主要源于Pradaxa® 所具有的某些药代动力学特性，包括较短的半衰期（12至17 小时，华法林则大约为36小时）[2]，以及这一新型口服抗凝治疗药物的抗凝效果具有起效更快和失效更快的特点。
总体而言，在接受手术或创伤性操作，包括急诊手术和大手术的患者中，使用Pradaxa® 和华法林治疗者的出血和血栓形成事件的发生率是相似的[1]。
来自加拿大汉密尔顿McMaster大学的 Jeff Healey博士如此评论道，“使用抗凝药物的房颤患者常常会接受手术或创伤性操作。此项分析再次证实，在接受手术或创伤性操作，无论是小手术还是大手术的患者中，就围手术期出血和血栓栓塞事件而言，达比加群酯和华法林是同样安全的。此外，达比加群酯治疗组中有将近半数的患者能够在停用抗凝药物的48小时之内接受手术治疗，从而确保比华法林中断血栓栓塞并发症保护的时间更短，同时确保在手术期间维持充分的止血功能。”
在 RE-LY® 研究中，共有4,591名患者至少接受了一种外科手术治疗，这些患者在Pradaxa® 110mg每日给药两次组、Pradaxa® 150mg每日给药两次组和华法林治疗组中分别占到24.7%、25.4%和 25.9%。外科手术最常见的原因是起搏器/除颤器安装（10.3%）、牙科治疗（10.0%）和诊断性操作 （10.0%）。来自此项分析的关键性结果如下所示：[1]
- 两种剂量水平的Pradaxa®治疗与华法林治疗相比，在围手术期大出血发生率方面无显著差异（110mg 每日给药两次： RR=0.83, 95% CI: 0.59-1.17, p=0.28；150mg每日给药两次：RR=1.09, 95% CI: 0.80-1.49, p=0.58）。
- 在48小时内开展手术的情况下，与华法林治疗组相比，两种剂量水平的Pradaxa® 治疗组中大出血发生率明显降低：
- 停药时间达24-48小时：110mg每日给药两次： RR= 0.35, 95% CI: 0.16-0.80, p= 0.01；150mg 每日给药两次：RR=0.36, 95% CI: 0.16-0.82, p=0.01
- 停药时间< 24小时：110mg每日给药两次：RR=0.18 95% CI: 0.07-0.50, p<0.001；150mg每日给药两次：RR=0.44, 95% CI: 0.21-0.92, p=0.027
- 各个治疗组的卒中和所有其他血栓栓塞性并发症（包括心血管死亡、全身性栓塞、心肌梗死或肺栓塞）发生率均较低，而且组间无显著差异
- Pradaxa® 在出血性卒中方面的优势通过此项分析再次得以证实，控制良好的华法林治疗组中出现四例围手术期出血性卒中，而两种剂量水平的Pradaxa® 治疗组均未出现该事件（两种剂量水平的Pradaxa® 治疗组与华法林治疗组相比：p<0.05）。
此项分析针对 RE-LY® 研究中所提出的有关确立在创伤性操作之前停用Pradaxa®的理想时间的推荐进行了评估。这些推荐考虑到手术本身的出血风险以及患者肾功能，后者主要基于Pradaxa® 有80%经由肾脏排泄的机理。此项分析再次证实了应用这些推荐的可行性，这也反映在产品说明书中，例如欧洲产品特性总结，这也为与择期手术或操作有关的正常或高出血风险的、伴有不同程度肾功能受损的患者停用Pradaxa® 的时间提供了特定的指导信息。
“鉴于可能发生的出血风险的增高，急诊手术对于正在接受抗凝治疗的患者而言都是令人担心的操作，”欧洲抗凝组织（ACE）的共同创始人、首席执行官Eve Knight如此说道。“这些数据可增强患者的信心，因为Pradaxa® 治疗可使停药时间缩短且不增加出血风险成为可能。”
Pradaxa® 的有效性和良好的安全性已经在涉及面广泛的临床研究项目中得到证实[3-8]，并通过了全球各国药监当局的独立审核和批准。Pradaxa® 的临床使用经验已经确立并在继续累积过程中，在全球超过70个国家的用药已经超过了700,000患者年[9]，在临床研究和真实临床环境使用经验方面均超越了所有其他新型口服抗凝药物[10]。
关于房颤（AF）和卒中
AF是最常见的一种慢性心律失常[11]，在40岁以上人群中大约有四分之一的人在其一生中会罹患AF[12]。AF患者出现血栓的风险增高，后者可使卒中风险增加五倍之多[12] [13]。全球每年有多达三百万人罹患AF相关卒中[14-17]。AF相关性卒中往往比较严重，死亡风险较高（20％）、致残风险较高（60％）[18]。许多AF相关性卒中可以通过合理的抗血栓治疗进行预防[19]。AF相关性卒中目前是欧洲的健康保健系统中导致高额医疗支出的病种。鉴于AF相关性卒中往往更为严重，这也导致其每年的直接医疗支出高于非AF相关性卒中(€11,799 vs €8,817 P < 0.001)[20]。
关于 RE-LY®研究
RE-LY® (长期抗凝治疗随机评估)是一项全球性、III期、采用PROBE（前瞻性、随机、开放标签、盲法终点评估）设计的研究，在44个国家的900多个研究中心纳入18113名患者，旨在比较两种固定剂量、盲法给药的口服直接凝血酶抑制剂达比加群（110mg和150mg每日给药两次）与控制良好（目标INR 2.0至3.0,中位TTR为67%[6]）的开放标签的华法林治疗的效果[4-5]。此项研究中，患者的中位随访时间为2年，最少为1年[4]。
此项研究的主要终点是卒中（包括出血性卒中）或全身性栓塞的发生率。次要终点包括全因死亡、卒中（包括出血性卒中）发生率、全身性栓塞发生率、肺栓塞发生率、急性心肌梗死发生率和血管性死亡（包括出血导致死亡）的发生率。
研究结果显示，与控制良好的华法林治疗相比[4] [5]
- 达比加群酯150mg bid显著降低卒中和全身性栓塞的发生风险，包括出血性卒中
- 达比加群酯110mg bid具有相似的卒中/全身性栓塞发生率
- 达比加群酯110mg bid显著减少大出血事件的发生
- 两种剂量水平的达比加群酯均显著降低危及生命的出血和颅内出血的发生
达比加群酯150mg bid显著降低血管性死亡率。
关于达比加群酯
达比加群酯是勃林格殷格翰公司研发的新型口服抗凝药，它是最前沿的新一代口服抗凝药物直接凝血酶抑制剂(DTIs)[21]，针对急性和慢性血栓栓塞性疾病的预防及治疗这一急需满足的临床需求。
直接凝血酶抑制剂通过特异性阻滞凝血酶（游离型和结合型）活性而发挥强大抗凝疗效，凝血酶是血栓形成过程中的具有核心作用的酶。与作用于不同凝血因子的维生素K拮抗剂不同，达比加群酯可提供有效的、可预测的、稳定的抗凝效果，同时较少发生药物相互作用，无药物食物相互作用，无需常规进行凝血功能监测或剂量调整。
关于达比加群酯临床研究项目
勃林格殷格翰用于评估达比加群酯有效性和安全性的临床研究项目包括：
- 接受全髋关节和全膝关节置换手术患者的静脉血栓栓塞（VTE）的一级预防
- 急性VTE治疗
- VTE二级预防
- 房颤（AF）患者的卒中预防
- 心脏瓣膜置换术后的血栓栓塞事件的预防
关于勃林格殷格翰
勃林格殷格翰公司是全球排名前20位的制药公司之一。总部位于德国殷格翰，在全球拥有145家子公司和超过44000名员工。自从1885年成立以来，这家家族企业一直致力于研发、制造及推广各种对人类和动物具有极高治疗价值的创新药品。
作为公司文化的核心成分，勃林格殷格翰始终承诺担负社会责任，从参与社会公益项目，到关爱员工及其家属和在全球型营运基础上为所有员工提供均等的机会。互相合作和尊重、保护环境和可持续性发展构成了勃林格殷格翰公司所有努力的核心因素。
在2011年，勃林格殷格翰公司净销售额达132亿欧元，公司将其最大业务 -- 处方药业务销售额的23.5%投入于研发。
更多信息，请登陆以下网站 www.boehringer-ingelheim.com
参考文献
- [1] Healey JS, et al. Peri-Procedural Bleeding and Thromboembolic Events with Dabigatran Compared to Warfarin: Results from the RE-LY randomized trial. Circulation 2012; published online on 14 June 2012; DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.111.090464
- [2] Stangier J, et al. Influence of renal impairment on the pharmakonetics and pharmacodynamics of oral dabigatran etexilate. Clin Pharmacokinet 2010; 49(4):259-68.
- [3] Pradaxa®, European Summary of Product Characteristics, 2012.
- [4] Connolly SJ, et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2009; 361:1139-51.
- [5] Connolly SJ, et al. Newly identified events in the RE-LY® trial. N Engl J Med 2010; 363(19):1875-6.
- [6] Schulman S, et al. Dabigatran etexilate versus warfarin in the treatment of acute venous thromboembolism. N Engl J Med 2009; 361:2342-52.
- [7] Eriksson BI, et al. Oral dabigatran etexilate vs. subcutaneous enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism after total knee replacement: the RE-MODEL randomized trial. J Thromb Haemost 2007; 5:2178–85.
- [8] Eriksson BI, et al. Dabigatran etexilate versus enoxaparin for prevention of venous thromboembolism after total hip replacement: a randomised, double-blind, non-inferiority trial. Lancet 2007; 370: 949–56.
- [9] Data on file.
- [10] Eikelboom JW, et al. Does dabigatran improve stroke-prevention in atrial fibrillation? Reply to a rebuttal. J Thromb Haemost 2010; 8:1438–9.
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- [21] Di Nisio M, et al. Direct Thrombin Inhibitors. N Eng J Med 2005; 353:1028-40.
消息来源 勃林格殷格翰
